Informacja genetyczna człowieka składa się z trzech miliardów znaków. Istotna jest ich kolejność, ponieważ samych rodzajów znaków jest ledwie cztery - A, C, G i T. To cztery różne nukleotydy - cegiełki, z których zbudowane jest DNA - zawierające adeninę, cytozynę, guaninę lub tyminę.
W długich, monotonnych ciągach owych czterech znaków zdarzają się liczne powtórzenia. Naukowcy oceniają, że ponad połowa naszego DNA to właśnie powtarzające się sekwencje. Niektóre z nich od dawna budzą zainteresowanie genetyków, ponieważ - jak od pewnego czasu wiadomo - mogą prowadzić do groźnych, nieuleczalnych chorób. Chodzi tu o powtarzające się trójki liter, np. typu CAG.
W czwartym ludzkim chromosomie występuje pewien gen, który w zdrowej postaci zawiera 10-20 takich trójek. Jeśli jednak na skutek mutacji liczba powtórzeń CAG jest większa (wynosi np. 40-60-80), prowadzi to do ciężkiej choroby układu nerwowego - tzw. pląsawicy Huntingtona.
Taki zmutowany gen z "jąkającym się" kawałkiem DNA to prawdziwa bomba z opóźnionym zapłonem. Jego nosiciele początkowo są całkowicie zdrowi. Choroba ujawnia się zwykle ok. czterdziestki (zależy to od liczby feralnych powtórzeń CAG - im jest ich więcej, tym wcześniej może to nastąpić). Chorzy cierpią na zaburzenia psychiczne, wykonują też niekontrolowane ruchy (stąd dawna nazwa schorzenia - taniec św. Wita). W komórkach pacjentów gromadzi się nieprawidłowe białko - huntingtina - powodujące nieuchronną śmierć neuronów. Choroba kończy się śmiercią, średnio 16 lat od momentu rozpoznania.
Koniec impasu?
Specjaliści wiedzą, że chorób wywoływanych przez powtarzające się trójki jest ok. 20. Poza występującą z częstotliwością ok. 3-7 na 10 tys. przypadków pląsawicą Huntingtona należą do nich m.in. ataksje rdzeniowo-móżdżkowe (objawiają się niezbornością ruchów, a także zaburzeniami świadomości i otępieniem), zespół łamliwego chromosomu X (wywołuje głębokie upośledzenie umysłowe) czy dwie odmiany dystrofii miotonicznych (atakuje mięśnie - w tym mięsień sercowy, a także układ nerwowy).
Wobec tych wszystkich chorób medycyna pozostawała dotąd bezradna. Naszą jedyną bronią było do tej pory łagodzenie objawów oraz poradnictwo genetyczne. Jeśli w jakiejś rodzinie zdarzyła się wcześniej podobna choroba, można było sprawdzić, które z rodziców jest jej nosicielem, i proponować badania prenatalne, by kolejne dzieci uchronić przed schorzeniem.
Dziś wreszcie pojawia się realna nadzieja, że medycyna kiedyś wyjdzie z impasu i zdobędzie leki na "jąkające się" DNA. Co ogromnie cieszy, istotną rolę w poszukiwaniu tych leków odgrywają polscy naukowcy z Instytutu Chemii Bioorganicznej PAN w Poznaniu. Zespół badaczy z tego ośrodka pod wodzą prof. Włodzimierza Krzyżosiaka opublikował właśnie w "Molecular Cell" pracę, która może stać się kamieniem milowym w tych zmaganiach.
Niemożliwe jest możliwe
Polacy skupili się na nowym, niezwykle ciekawym zjawisku występującym w zwierzęcych i roślinnych komórkach - tzw. interferencji RNA (RNAi). To fantastyczna broń przeciw naturalnym wrogom takim jak bakterie czy wirusy. Jeśli do komórki wtargną obce "niedobre" geny, maszyneria RNAi natychmiast atakuje wroga i nie dopuszcza, by na ich podstawie powstały nieprawidłowe białka. W ten sposób choroba zostaje zgaszona w samym zarodku. Ucina się źródło niedobrych białek - organizm walczy nie z objawami schorzenia, lecz z jego przyczyną.
O tym, jak ważne to zjawisko, świadczy choćby ostatni medyczny Nobel. Przypadł dwóm Amerykanom zajmującym się właśnie wyciszaniem złych genów za pomocą RNAi.
Zespół prof. Krzyżosiaka badał linie komórkowe pochodzące od osób dotkniętych chorobą Huntingtona, ataksją rdzeniowo-móżdżkową i jedną z odmian dystrofii miotonicznej. Naukowcom udało się wykryć, że chore komórki nie poddają się całkowicie, lecz próbują wykorzystać maszynerię RNAi do walki z uszkodzonymi genami. Bez pomocy z zewnątrz walka ta skazana jest na niepowodzenie. Wystarczyło jednak wprowadzić do chorych komórek pewne niedługie fragmenty RNA, by całkowicie wyciszyć nieprawidłowe jąkające się geny. Co istotne, lekarstwo w postaci krótkiego RNA nie szkodziło w żaden sposób zdrowym genom. I to była zupełna nowość.
- Zespół prof. Krzyżosiaka udowodnił, że to, co do tej pory uznawane było za niemożliwe, czyli wyłączenie jedynie zmutowanego genu, okazało się możliwe - komentuje prof. Barbara Nawrot z Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych PAN w Łodzi.
Przypomnijmy, że poszczególne geny nosimy zawsze w dwóch kopiach - tej od mamy i tej od taty. Na ogół tylko jedna jest uszkodzona, więc jakakolwiek terapia genowa powinna leczyć wyłącznie ją, zdrową zaś zostawiać w spokoju.
Francuskie myszy dla Polaków
Czy z tego będzie w przyszłości lek na ataksję, dystrofię miotoniczną albo pląsawicę Huntingtona?
Na to pytanie trudno dziś odpowiedzieć, ale niewątpliwie dokonanie prof. Krzyżosiaka to światło w tunelu w zmaganiach z tymi chorobami.
Zanim dojdzie do jakichkolwiek prób leczenia ludzi, trzeba najpierw sprawdzić możliwości takiej terapii na myszach. W tym celu francuscy naukowcy z Institut Clinique de la Souris w Strasburgu już przygotowują dla Polaków specjalne transgeniczne myszy. Gryzonie będą zaopatrzone w ludzki nieprawidłowy gen wywołujący ataksję rdzeniowo-móżdżkową. Zadanie poznaniaków jest następujące: poczekać na wystąpienie objawów choroby u myszy, a następnie za pomocą krótkich odcinków RNA całkowicie ją wyleczyć.
Dlaczego w sukurs Polakom przychodzą Francuzi? Bo do zastosowania procesu RNAi do leczenia różnych chorób człowieka wzięło się całe konsorcjum europejskie, w skład którego wchodzi aż 20 laboratoriów (pracownia prof. Krzyżosiaka jest jedyną placówką z Europy Środkowo-Wschodniej).
I wreszcie to, co najistotniejsze. Ile czasu musi upłynąć, by - jeśli wszystko pójdzie zgodnie z życzeniami naukowców - pierwszy genetyczny lek trafił do pacjentów? - 10 lat, nie da rady wcześniej - odpowiadają poznaniacy.
